System Biologie des erblichen kolorektalen Karzinoms: Mausmodell HNPCC

Übergeordnete Einrichtungen


Projektdetails

Systems Biology of Hereditary Colorectal Cancer: mouse model HNPCC

Projektleiter
Aust, Gabriela (Prof. Dr.)
Mitarbeiter
Prof. Dr. Gabriela Aust (gabriela.aust@medizin.uni-leipzig.de), Kerstin Keysselt, Dr. Dr. K. Rother, Dr. Jörg Galle (IZBI, Interdisziplinäres Zentrum für Bioinformatik, Universität Leipzig)
Finanzierung
BMBF PTJ/0316065A CANCERSYS
Weiterführung
nein

3D Organoide aus intestinalen Stammzellen von konditionellen Msh2 knock-out (Msh2-/-) Mäusen wurden genutzt, um die Tumorgenese unter DNA mismatch-repair gene (MMR) Deffizienz zu quantifizieren. Die Organoide wurden hinsichtlich Wachstum und Mikrosatelliteninstabilität (Δbp score) charakterisiert. Ab einem Alter der Msh2-/- Mäuse von 8 Monaten i) zeigt ein zunehmender Anteil der Organoide ein Zysten-ähnliches Wachstumsmuster mit erhöhten Wachstumsraten und ii) enthält makroskopisch normaler Darm tumor precursor cells. Das Zysten-ähnliche Wachstum ist vererbbar und spricht, wie durch in-silico Modellierung der experimentellen Daten belegt wird, für ein erworbenes tumorigenes Potential. Übereinstimmend besitzt das Darmgewebe von 12 Monate alten Msh2-/- Mäusen ein Genexpressionsprofil, das dem der Darmtumore ähnelt. Langzeitkultur von normalen Msh2-/- Organoiden erhöht die Rate und Zeitdauer des Zysten-ähnlichen Wachstums und den Δbp score im Vergleich zu altersgleichen frisch-isolierten Organoiden. Aspirin verringert das Zysten-ähnliche Wachstum, aber nicht den Δbp score.

In order to obtain quantitative information about the tumorigenetic process under DNA-mismatch-repair gene (MMR) deficiency, intestinal stem cells of conditional Msh2 knock-out mice were grown as 3D organoids. Organoid growth properties and microsatellite instability (Δbp score) were quantified. From 8 month on: i) an increasing fraction of normal Msh2-/- organoids showed a transient cyst-like pattern with increased growth rates and ii) macroscopic normal Msh2-/- tissue contained tumor precursor cells. Cyst-like growth was an inherited feature of organoids and, as suggested by modeling, referred to an acquired tumorigenic potential. Consistently, normal Msh2-/- tissue of 12 month old mice exhibited a tumor-related global transcriptional signature. Long-term cultured normal Msh2-/- organoids showed an increased rate and frequency of cyst-like growth and increased Δbp score compared to age-matched freshly isolated ones. Aspirin impeded cyst-like growth but did not change the Δbp score.


letzte Änderung: 26.07.2012

Kontakt

Klinik für Viszeral-, Transplantations-, Thorax- und Gefäßchirurgie
Gockel, Ines (Prof. Dr.)
Liebigstraße 21
04103 Leipzig
Telefon: +49 341 97-17200
Fax: +49 341 97-17209
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