Untersuchung der Wechselwirkungen G-Protein gekoppelter Rezeptoren der Klasse B mit ihren Peptidliganden mittels genetisch kodierter Photocrosslinker

Übergeordnete Einrichtungen


Projektdetails

Projektleiter
Coin, Irene (Dr.)
Mitarbeiter
Vsevolod Katritch
Finanzierung
DFG Deutsche Forschungsgemeinschaft
Weiterführung
ja

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren der Klasse B bilden eine kleine Familie von 15 Rezeptoren, die essentielle Funktionen im Organismus regulieren und Ziel von aktuellen Pharmaka zur Behandlung von mehreren Krankheiten sind. Um neue und bessere Medikamente entwickeln zu können, ist es wichtig zu verstehen, wie diese Rezeptoren aktiviert werden, was jedoch bisher unbekannt ist. Um die konformationellen Änderungen dieser Rezeptoren, die von den natürlichen Liganden verursacht werden, zu charakterisieren, haben wir diese Interaktionen am Beispiel des Klasse B GPCR Corticotropin-Releasing Faktor Rezeptors CRF1R mit zwei natürlichen Peptid-Agonisten untersucht. Zum Vergleich wurden drei Peptid-Antagonisten, die durch N-terminale Verkürzung der Agonisten erhalten werden, ebenfalls untersucht. Der Vergleich von Agonisten und Antagonisten sollte einen Einblick in den Mechanismus der Rezeptoraktivierung erlauben. Wir haben die Oberfläche des Rezeptors mit genetisch eingebauten Photocrosslinking-Aminosäuren kartiert und gezeigt, wie Agonisten und Antagonisten unterschiedlich mit dem Rezeptor interagieren. Wir haben unabhängig davon mittels zweidimensionalem chemischen Crosslinking Kontaktstellen zwischen Liganden und Rezeptor identifiziert. Damit konnten wir dreidimensionale Modelle für den Rezeptor im Komplex mit einem Agonisten oder einem Antagonisten ableiten. Wir haben gefunden, dass Agonist und Antagonist anders falten und dadurch unterschiedliche Konformationen des Rezeptors stabilisieren. Auffallend ist, dass sich die Transmembranhelices VI und VII um flexible Glycin-Reste bewegen, die sehr konserviert in den Klasse B Rezeptoren sind, was darauf hinweist, dass es sich wahrscheinlich um einen generellen Mechanismus handelt. Unsere Ergebnisse geben damit neue, wichtige Einblicke in den Aktivierungsmechanismus von Klasse B Rezeptoren und liefern einen wichtigen Beitrag zur 3D Charakterisierung von GPCRs in zellulärer Umgebung.


letzte Änderung: 26.07.2012

Kontakt

Biochemie / Bioorganische Chemie
Beck-Sickinger, Annette (Prof. Dr.)
Brüderstraße 34
04103 Leipzig
Telefon: +49 341 97-36901
Fax: +49 341 97-36909
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